抗疫“神药”背后,吉利德到底有多牛?十年砸350亿美元搞研发

2020-02-08

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文 ✎ 秦晓鹏

编辑 ✎ 刘肖迎

新型冠状病毒肆虐,人们迫切希望找到一种有效药物。

美国首例新冠肺炎确诊患者在使用了吉利德科学公司的一种尚未获批的药物Remdesivir(以下称为“瑞德西韦”)之后,24小时内体温下降,其他症状好转。

这一“神药”令人燃起了希望,瑞德西韦也被音译为人民的希望。它的每一步进展都牵动着无数颗心。

医学是严肃而又严谨的,这个并非针对新型冠状病毒研发的药物能否在此次疫情中发挥作用,还得按部就班地来。

01

到底神不神?

2020年1月31日,《新英格兰医学杂志》发表了一篇文章,一名35岁男性在1月15日从武汉返回美国之后,出现咳嗽发热等症状,最终被确诊为美国首例新型冠状病毒感染患者,在接受一系列对症支持疗法和瑞德西韦药物治疗之后,体温恢复正常,病情好转。

随后,国内火速引进瑞德西韦进行第三期临床实验,政策上也特事特批一路绿灯。2月4日下午,药物抵达中国,2月5日下午,中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染研究。这意味着,瑞德西韦正式开始在中国进入临床试验。

上述临床试验将一共入组患者761例,其中轻、中症患者308例,重症患者453例。多方报道,首批重症肺炎患者在2月6日开始接受用药。

瑞德西韦并不是针对新冠病毒研发,本身是为了治疗埃博拉病毒,但在临床试验中药效次于其他药物,只能被搁置一旁。

东方不亮西方亮,瑞德西韦对埃博拉病毒药效有限,却对抑制冠状病毒有效。另一个权威期刊《science》也发表文章提到瑞德西韦对新型冠状病毒的作用。在这篇文章中,范德比尔特大学病毒学家马克·丹尼森(Mark Denison)称,瑞德西韦对其测试过的每种冠状病毒都具有活性(即有效)。

近日,因瑞德西韦专利问题,被置于舆论中心的武汉病毒所也曾进行试验,证明瑞德西韦在体外细胞实验中能够抑制新型冠状病毒的感染。

国内外的报道、体外细胞试验的结果、临床三期的火速上马,都让人觉得瑞德西韦简直是上天派来的救兵。

近期李兰娟院士也发布试验成果,同样是在体外细胞试验中对新冠病毒有抑制效果的阿比朵尔和达芦那韦,大家只觉得多了一线希望,而非寄希望于此。

之所以只有瑞德西韦被称为神药,一方面是我们长时间处于确诊和疑似病例每日增长的恐慌之中,无望中的好消息总是容易被放大,另一方面是美国患者在注射瑞德西韦之后24小时内体温显著下降,国内媒体侧重于报道这一事实,也有一些媒体利用公众焦虑的心情过分渲染瑞德西韦的神奇。

我们固然希望天降神兵,结束这场全人类的灾难,但看待新药物还是需要保持客观。

首先,美国的病例只是孤例,新型冠状病毒感染肺炎专家组成员王广发在治愈过程中使用的抗艾滋药物克力芝,近期就被证明对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

其次,美国病患在接受瑞德西韦药物治疗之前,已经接受了其他的支持疗法,很难确认瑞德西韦在此次治疗过程中发挥的作用有多大。

另外,被多数报道忽视的一点是,在接受瑞德西韦治疗之前,病人鼻咽和口咽处的病毒浓度已经出现了明显下降。

来源:《新英格兰医学杂志》

上图中的illness Day 11,是其住院的第7天,当天晚上,患者接受注射瑞德西韦。Nasopharyngeal swab 和Oropharyngeal swab 分别代表鼻咽拭子和口咽拭子,ct值越低代表病毒的水平越高。

我们不清楚发病第11天的数据采集是在注射瑞德西韦之前还是之后,但能确定的是在此之前,患者鼻咽和口咽处病毒浓度已经降低。

国内最早的较为详细的报道出自药明康德,那篇报道并没有涉及到此处。

另外,瑞德西韦的作用机理是干预病毒复制过程,让病毒吃错东西从而断子绝孙。对于重症患者来说,体内的严重免疫反应引发的并发症可能是比病毒感染更重要的问题,重症患者使用后功效如何,尚待临床验证。

中日友好医院曾对外介绍,三期临床试验预计于4月27日结束,我们期待其对治疗新冠肺炎能有显著效果。

但即使愿望成真,真正到大批量用于患者也需要一定的时间。临床试验结束后,仍要经过审批注册、大规模生产、进口等环节。

这一过程有多长?中国医学科学院药物研究所研究员、国家药监局新药评审委员刘玉玲曾表示“在抗击疫情的非常时期,如果国家药监局特事特办加速审批,瑞德西韦也许在国内只进行二三百例临床试验,最快一两个月就有望获得进口批文。”

对于重症患者,时间可能就是生命。

02

神厂吉利德科学

和瑞德西韦一起火起来的是其研发公司吉利德科学。

大多数药企巨头都拥有几十上百年的历史,不同于此,吉利德科学是个很年轻而独特的存在,不到而立之年已经跻身全球十大药企之列,2016年在《财富》杂志评选的美国企业500强中排名第86位。

▵ 美国加州福斯特城,吉利德科学公司办公楼

吉利德科学成立于1987年,总部位于加州福斯特城,1992年就上市了,如今市值高达863亿美元,年营收超过220亿美元。成立三十三年间,吉利德研发出的创新药物超过25款,覆盖了HIV、乙肝、丙肝、心血管疾病、囊性纤维化、呼吸系统疾病和抗真菌领域。吉利德的药物将艾滋病转变成了慢性、可控制的疾病;治愈丙型肝炎;控制乙肝。

很多人将吉利德科学称为“人类之光”。当然,人类之光也不是那么好当的。最初的吉利德科学曾5年没有收入,8年没有盈利,全靠融资度日,乍一看,和没有被戳破泡沫之前的乐视生态差不多。

从最初的只有十来个员工的小公司到抗病毒领域的大佬,吉利德科学的蜕变离不开花钱。砸钱搞研发,花钱买有技术的公司,内生发展和外延并购两手抓。

近10年,吉利德科学的研发费用累计高达350亿美元,占营业收入的比率约为18%,而其销售费用和管理费用合计占比不足15%。2019年,研发费用占收入的比率更是高达40%。这与国内一些销售费用远高于研发开支的仿制药企截然不同,即使是原研药企,在研发上的投入也很难与吉利德科学相提并论。

据《每日经济新闻》统计,吉利德科学30多年间并购了15家公司,涉及到的交易金额高达300亿美元。

医药界的并购多多少少有赌的成分,吉利德科学更甚。1997年,吉利德科学在自身几乎没有利润的时候就敢以超过自身总资产的价格进行“蛇吞象”式的收购。

最成功的一次赌局当属2011年那起震惊华尔街的收购。吉利德科学以超过百亿美元的代价收购了一家没有上市产品的公司 Pharmasset。彼时,Pharmasset的口服丙型肝药物刚进入三期临床,净亏损累计高达9000多万美元,业界一直认为吉利德科学用市值的三分之一去追求一个产品还在临床试验的公司,是高风险的行为。

出乎意料的是,Pharmasset的丙肝药索菲布韦药(被称为“吉一代”)效果好得出奇,2013年12月上市,当年即有1.39亿美元的收入,2014年又创下了102.83亿美元的销售额,成为当年全球销售第二的药品。

此后,吉利德研发出“吉二代”,两款药物堪称“丙肝神药”,2015年为公司带来了191亿美元的营业收入,占总营收的58.6%。

股价也好似火箭发射,从2011年底到2015年6月,涨幅超过10倍,吉利德科学一跃成为了全球的十大药企之一。

2016年,吉三代加入了阵营,三药合并的销售额却下滑到148亿美元;2017年吉四代再次问世,但四药合并的销售额继续跌破百亿美元;到了2018年,整个丙肝药品管线的销售额还不足40亿美元,只有2015年的20%。吉利德的股价也从120美元的高点跌至60美元。

网上所言吉利德神药因治疗丙肝效果太好,每治愈一个病例就少一分收入,导致股价大跌,也有一定道理。

03

下一个神药

自2015年之后,吉利德科学的收入就走入了下行通道。

2月4日,吉利德科学发布了2019年年报,全年收入224.5亿美元,较2018年微增1.5%,净利润则下降了1.3%。

治疗类药物能够持续带来收入,目前是吉利德科学最核心的业务板块,其中艾滋病产品销售收入为164.38亿美元,相较2018年增长12.4%,占总收入比重近四分之三。而治愈类药物丙肝药继续衰退,销售收入只有29.36亿美元,再度下滑20%。

丙肝药物在赚钱上大势已去,新的顶梁柱会是谁?

从吉利德科学的动作上看,可能是抗癌药物。

2017年,吉利德科学斥资119亿美元并购Kite Pharma,想由此进入抗癌领域。后者是开发CAR-T(嵌合抗原受体T细胞疗法,一种用病人自身免疫细胞清除癌细胞的疗法)最领先的企业之一,拥有抗癌药物Yescarta。

抗癌药物在推出时同样备受好评,从长远来看,CAR-T产品是吉利德科学切入肿瘤领域,进行业务扩张的支点。

但由于定价过高、纳入医保需要时间以及有一些国家拒绝纳入医保等因素,就目前而言Yescarta给吉利德科学带来的经济效益较弱,2018年和2019年的收入分别为2.64亿美元和4.56亿美元。

吉利德科学还在进行非酒精性脂肪肝炎(NASH)新药的研究,NASH也是引起肝脏移植的重要元凶,市场前景广阔,有分析预计2035年NASH相关药物的市场规模会达到350亿美元。但2019年吉利德两项针对NASH的临床三期试验都宣告失败,组合疗法也止步于临床二期。

瑞德西韦同样是一种治愈类药物,只有在临床中有效且疫情漫长,或者疫情再次卷土重来时,吉利德科学才能获得不菲的收益。

近几年,吉利德科学来自美国本土的收入占比越来越高,2018年和2019年,来自本土的收入占比在73%左右,与2015年相比,增加了近10个百分点,与此同时,第二战场欧洲贡献的收入占比从2015年起不断走低。

2016年,吉利德科学进入中国,2017年在上海设立中国总部、进行商业化运营。在短短三年的时间里,吉利德科学已将八个全球创新的药品带到中国,部分药品进入医保目录。

中国,是人口大国,也是药企的必争之地。瑞德西韦若能成功用于救治新冠肺炎病人,对于吉利德科学的其他药品在中国上市、医保谈判等方面或许会有一定的帮助。

吉利德科学虽然目前陷入了后劲儿不足的困境,但人家有钱,2019年年报显示,账面上有258亿美元的现金及现金等价物,以后无论是继续投入研发还是继续收购,都有充足的弹药。

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